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大陆学者11月参与发表多篇Nature文

2018-12-03 14:51:41

大陆学者11月参与发表多篇Nature文章

生物通报道:进入十一月,大陆地区的学者参与的多项研究在Nature杂志及其重要子刊上发表,其中主要包括的是作为Nature封面发表的高质量家猪基因组草图,清华大学发表的又一结构生物学研究成果,以及中科院生物物理所完成的帕金森病神经干细胞随着衰老过程而发生的退行性病变,后两篇都是以国内研究机构为单位发表的论文。

其中高质量的家猪基因组草图为家猪重要性状基因分离和功能基因组研究提供了强有力的工具,这项研究还通过比较家猪和野猪的基因组,阐明了欧洲和亚洲野猪之间的进化关系,同时揭示出参与免疫反应和嗅觉感应的基因快速进化过程。

此外,研究人员还鉴定了很多可能导致疾病的基因变异体,增加了猪作为生物医学模式的潜力;研究人员还详细地分析了内源性的猪逆转录病毒,这对于今后可能用到的猪异种器官移植将非常重要。

2009年底,在英国Wellcome Trust Sanger研究所召开的第三次猪基因组会议上,研究人员宣布猪基因组测序工作基本完成,近26亿对碱基序列在Sanger研究所完成测序,华中农业大学赵书红教授参加了此次会议,并受邀参与猪全基因组序列解析的相关工作,指导研究生张杰完成了200多个猪免疫基因的注释工作。

此外,清华大学生命学院杨茂君博士研究组发表了题为《线粒体二型NADH脱氢酶的结构与功能(Structural insight into the type-II mitochondrial NADH dehydrogenases)》的科研论文,首次报道了二型NADH-泛醌氧化还原酶Ndi1的晶体结构,并对其功能和工作机制进行了详细的研究。

研究人员主要通过大量的结构生物学研究提出了该家族蛋白的可能的工作机制,然后综合运用生物信息学、生物化学与分子生物学、细胞生物学、遗传学、以及物理学等多学科手段证明了这些发现,系统地研究了该家族代表性的蛋白Ndi1的各方面特性,全方位地展示了该蛋白发挥其线粒体呼吸链电子传递入口这一重要生物学功能的机理,是迄今已报道的该蛋白家族的研究中系统、全面的一次研究。本研究为定向性的筛选与设计抗疟疾和肺结核等疾病的药物提供了一个新的靶点信息。

还有一篇由中科院生物物理研究所刘光慧研究组同美国Salk研究所Juan Carlos Izpisua Belmonte研究组的合作研究论文,这一研究首次结合多能干细胞和基因组靶向修饰技术揭示了帕金森病神经干细胞随着衰老过程而发生的退行性病变。这一研究成果为诊断、预防与治疗帕金森病提供了新的潜在靶点。

研究人员首先向携带帕金森病致病基因LRRK2 (G2019S)突变的患者皮肤细胞中导入三个“多能性因子”,从而在体外获得疾病特异的诱导性多能干细胞(iPSC)。这些iPSC在实验室中进一步定向分化为目前无法从患者颅内直接获取的功能性神经干细胞及多巴胺神经元。

通过对这些“患者来源的神经细胞”进行细致的研究,刘光慧研究员等发现LRRK2 (G2019S)突变的神经干细胞表现出一系列与“衰老”相关的退行性表型,如对细胞内泛素化蛋白聚集诱导的凋亡更加敏感,以及随着体外培养时间延长其克隆式生长及向神经元定向分化等“干性”特征逐渐消失等。

有趣的是,随着体外传代次数的增加,携带基因突变的神经干细胞表现出明显的核膜异常,如核纤层蛋白组成和核膜结构的改变。为了验证这些新型病理特征与帕金森病致病基因LRRK2突变之间的分子联系,研究人员通过HDAdV介导的基因打靶技术原位矫正了患者干细胞中的LRRK2 (G2019S)突变。实验结果表明,矫正后的神经干细胞消除了帕金森病相关的疾病表型。相反,利用打靶技术在正常人胚胎干细胞中定向敲入LRRK2 (G2019S)突变(即体外人工创造出帕金森病胚胎干细胞)则导致疾病相关表型的出现。

更为重要的是,通过对临床帕金森病人死后脑组织的海马区(人神经干细胞所在部位)进行分析,可见该区神经源性细胞存在广泛的核膜异常,这与帕金森病iPSC定向分化得到的神经干细胞模型观察结果相一致。,研究人员进一步发现LRRK2激酶特异性抑制剂可以在体外改善帕金森神经干细胞的异常表型。  这一工作首次揭示了核膜异常以及脑内神经干细胞渐进性功能衰退在帕金森病发生发展中的作用。不仅为帕金森病病人患有的认知功能衰退等中枢神经系统症状提供了一定的解释,并且提示了将来在临床上利用小分子抑制剂药物或靶向基因修复患者神经前体细胞治疗帕金森病的可能性。

(生物通:万纹)

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